Banca de DEFESA: WEMENES JOSÉ LIMA SILVA

Uma banca de DEFESA de MESTRADO foi cadastrada pelo programa.
DISCENTE : WEMENES JOSÉ LIMA SILVA
DATA : 05/04/2023
HORA: 09:00
LOCAL: Sala 205 do Bloco Zeta do Campus de São Bernardo do Campo da Universidade Federal do ABC
TÍTULO:

Estudos In Silico da Energia Livre de Interação de Inibidores das Calicreínas 5, 6 e 7

 

PÁGINAS: 70
RESUMO:

As serino proteases KLK5, KLK7, e KLK6 desempenham um papel crucial na patogênese da Síndrome de Netherton (KLK5 e KLK7) e têm sido ligadas a doenças neurodegenerativas (KLK6). Portanto, encontrar inibidores contra estas enzimas poderia representar uma potencial abordagem terapêutica para o tratamento destas doenças e tem atraído a atenção de grupos acadêmicos e da indústria farmacêutica. A triagem virtual baseada na estrutura do alvo (SBVS) é uma estratégia que utiliza métodos computacionais para identificar novos inibidores. No entanto, esses métodos ainda não são suficientemente precisos para calcular a energia livre de interação (∆G), o que limita o seu uso exclusivo na otimização de um ligante em um composto-protótipo. Nesse projeto foram realizados estudos in silico usando métodos computacionais mais sofisticados como simulações de dinâmica molecular seguidas pelo cálculo da energia livre de interação usando métodos como GBSA, PBSA e perturbação da energia livre (FEP). Os resultados desses cálculos foram comparados com os valores de afinidade experimental (pIC₅₀) de inibidores da KLK5, KLK6 e KLK7 para identificar um protocolo computacional que possa ser utilizado para guiar a otimização de inibidores dessas enzimas. A correlação entre energia livre de interação calculada (∆G_cal) e experimental (∆G_exp) foi avaliada usando o coeficiente de correlação (R²) e o coeficiente de Kendall (τ). Os resultados usando diferentes abordagens (docagem, minimização e dinâmica molecular) mostraram que nenhum dos protocolos avaliados se mostrou acurado para todas as coleções de compostos. Porém, individualmente, alguns protocolos/métodos se mostraram promissores na predição da energia livre de interação para séries de ligantes específicos. Para quatro coleções de compostos (K51, K52, K62 e K71) o valor de R² variou de 0,5 a 0,8 usando protocolos de docagem distintos. Foi observado que uma minimização do complexo seguida pelo cálculo de energia livre usando o método GBSA produziram resultados satisfatórios apenas para as coleções K51(R² = 0.7) e K61 (R² = 0,9). De forma inesperada, a energia livre calculada a partir das simulações de dinâmica molecular resultaram em correlações inferiores às obtidas com a docagem. O método de Perturbação da Energia Livre (FEP) aplicado nas coleções de inibidores da KLK6 mostrou-se promissor na predição da afinidade de ligação para as coleções K61 (R² = 0,8), K63 (R² = 0,9) e 64 (R² = 0.5). Comparado com os outros métodos computacionais, o método FEP foi o único que produziu uma correlação estatística satisfatória para a coleção K63.

MEMBROS DA BANCA:
Presidente - Interno ao Programa - 003.058.336-50 - RENATO FERREIRA DE FREITAS - USP
Membro Titular - Examinador(a) Interno ao Programa - 1696841 - LUCIANO PUZER
Membro Titular - Examinador(a) Externo ao Programa - 149.405.258-05 - KATHIA MARIA HONORIO - USP
Membro Suplente - Examinador(a) Interno ao Programa - 2605490 - SERGIO DAISHI SASAKI
Membro Suplente - Examinador(a) Externo à Instituição - MARCELO BERGAMIN ZANI