Banca de DEFESA: RAYSSA DE MELLO LOPES
Uma banca de DEFESA de MESTRADO foi cadastrada pelo programa.DISCENTE : RAYSSA DE MELLO LOPES
DATA : 16/12/2022
HORA: 13:00
LOCAL: Online via Google Meet (https://meet.google.com/oav-mgsz-jer)
TÍTULO:
O papel da autofagia sobre a morte celular induzida por fenotiazina em células de leucemia
PÁGINAS: 77
RESUMO:
As leucemias são um conjunto heterogêneo de doenças neoplásicas hematológicas que ocupam a décima posição entre os tipos de câncer com maiores índices de mortalidade no mundo. Embora o arsenal terapêutico tenha melhorado significativamente nos últimos anos, o desenvolvimento de resistência aos fármacos disponíveis tem sido frequentemente descrito. Estudos recentes relatam crescentes taxas de reincidência, resistência aos quimioterápicos, toxicidade dos fármacos contra tecidos e células normais e efeitos colaterais subjacentes. Portanto, novas abordagens terapêuticas precisam ser exploradas para superar estes obstáculos e o reaproveitamento de fármacos tem surgido como uma alternativa promissora. Nesse sentido, muitos estudos têm mostrado que, além da atividade antipsicótica, as fenotiazinas possuem outros efeitos biológicos, incluindo atividade antitumoral in vitro e in vivo contra vários tipos de câncer. Dados recentes do nosso grupo de pesquisa sugerem que um dos mecanismos de indução de morte celular por fenotiazinas em leucemia envolve a modulação da autofagia por esses fármacos. Entretanto, foi mostrado que o derivado fenotiazínico prometazina induziu autofagia associada à apotose em modelo de leucemia mieloide crônica (LMC), mas a indução de autofagia pelo derivado tioridazina em modelo de leucemia linfoblástica aguda (LLA) protegeu as células da morte celular, e os mecanismos responsáveis por tais efeitos não estão esclarecidos. Assim, o objetivo deste trabalho foi investigar o papel da autofagia induzida por derivados fenotiazínico de uso clínico, em diferentes tipos de leucemia, a fim de compreender os mecanismos moleculares que promovem morte ou a sobrevivência celular. Além disso, pretende-se avaliar a modulação da autofagia como possível alvo terapêutico para a quimioterapia em leucemia. Nos ensaios de viabilidade celular, os quatro derivados fenotiazínicos de uso clínico tioridazina (TR), prometazina (PMTZ), trifluoperazina (TFP) e clorpromazina (CPZ) exibiram citotoxicidade de forma concentração dependente. Dentre eles, TR foi o derivado mais citotóxico nos diversos modelos de leucemias estudados, sendo então selecionado para as investigações subsequentes. Em células K562 (LMC), TR induziu o aumento do fluxo autofágico, determinado pelo aumento de LC3-II e SQSTM1 (p62). Além disso, a inibição da autofagia por bafilomicina A1 diminuiu a citotoxicidade de TR, ao mesmo tempo que o indutor de autofagia rapamicina potencializou seu efeito citotóxico. Dessa forma, diferentemente do que foi observado em modelo de LLA, TR induziu autofagia associada à morte celular em modelo de LMC, ressaltando o duplo papel da autofagia já descrito na literatura, ora atuando pró-morte, ora pró-sobrevivência. Este resultado é uma indicação de que o papel da autofagia pode ser devido ao subtipo e característica específica da leucemia sobre o estímulo das fenotiazinas, independentemente de ser TR ou PMTZ. Embora mais estudos sejam necessários para esclarecer tais diferenças de resposta à TR na LLA e LMC. A investigação dos mecanismos moleculares revelou que a ação já bem documentada de TR como antagonista em dopaminergic receptors (DR), um tipo de receptor acoplado à proteína (GPCR), está relacionada à indução da autofagia associada à morte celular em LMC. Foi observado que o aumento LC3-II e a citotoxicidade de TR foram potencializados pelo antagonista de DR haloperidol e reduzidos pelo agonista de DR dopamina.TR provavelmente inibe D2R (GPCR αi/o), uma vez que o inibidor da adenilil ciclase (SQ 25.536) protegeu do seu efeito citotóxico, mostrando que vias de sinalização dowstream à produção de AMPc podem estar associadas à morte celular. Adicionalmente mostramos que apesar da diminuição da via PI3K/AKT/mTOR ser importante para a citotoxicidade de TR, não conseguimos correlacionar o seu efeito com a modulação do receptor dopaminérgico, pois experimentos adicionais são necessários para esclarecer os efeitos observados até o momento. Em conjunto, esses resultados mostraram que o efeito citotóxico de TR em LMC está relacionado à indução de autofagia associada à apoptose e que sua ação farmacológica sobre DR participa deste mecanismo de morte celular.
MEMBROS DA BANCA:
Presidente - Interno ao Programa - 1674592 - TIAGO RODRIGUES
Membro Titular - Examinador(a) Interno ao Programa - 1948411 - LUIZ ROBERTO NUNES
Membro Titular - Examinador(a) Externo à Instituição - JOÃO AGOSTINHO MACHADO NETO - USP
Membro Suplente - Examinador(a) Externo à Instituição - DENISE COSTA ARRUDA - UMC