Banca de QUALIFICAÇÃO: RAYSSA DE MELLO LOPES

Uma banca de QUALIFICAÇÃO de MESTRADO foi cadastrada pelo programa.
DISCENTE : RAYSSA DE MELLO LOPES
DATA : 08/07/2022
HORA: 14:00
LOCAL: VIDEOCONFERÊNCIA
TÍTULO:

O papel da autofagia sobre a morte celular induzida por fenotiazina em células de leucemia

PÁGINAS: 80
RESUMO:

As leucemias são um conjunto heterogêneo de doenças neoplásicas hematológicas que ocupam a décima posição entre os tipos de câncer com maiores índices de mortalidade no mundo. Embora o arsenal terapêutico tenha melhorado significativamente nos últimos anos, o desenvolvimento de resistência aos fármacos disponíveis tem sido frequentemente descrito. Estudos recentes relatam crescentes taxas de reincidência, resistência aos quimioterápicos, toxicidade dos fármacos contra tecidos e células normais e aos efeitos colaterais subjacentes. Portanto, novas abordagens terapêuticas precisam ser exploradas para superar estes obstáculos e o reaproveitamento de fármacos tem surgido como uma alternativa promissora. Nesse sentido, muitos estudos tem mostrado que, além da atividade antipsicótica e neuroléptica, as fenotiazinas possuem outros efeitos biológicos, incluindo atividade antitumoral in vitro e in vivo contra vários tipos de câncer. Dados recentes do nosso grupo de pesquisa sugerem que um dos mecanismos de indução de morte celular por fenotiazinas em células de leucemia envolve a modulação da autofagia por esses fármacos. Entretanto, foi mostrado que o derivado fenotiazínico prometazina induziu autofagia associada à apotose em modelo de leucemia mieloide crônica (LMC), mas a indução de autofagia pelo derivado tioridazina em modelo de leucemia linfoblástica aguda (LLA) protegeu as células da morte celular, e os mecanismos responsáveis por tais efeitos não estão esclarecidos. Assim, o objetivo deste trabalho foi investigar o papel da autofagia induzida por derivados fenotiazínico de uso clínico, em diferentes tipos de leucemia, a fim de compreender os mecanismos moleculares que promovem morte ou a sobrevivência celular. Além disso, pretende-se avaliar a modulação da autofagia como possível alvo terapêutico para a quimioterapia em leucemia. Nos ensaios de viabilidade celular, os quatro derivados fenotiazínicos de uso clínico tioridazina (TR), prometazina (PMTZ), trifluoperazina (TFP) e clorpromazina (CPZ) exibiram citotoxicidade concentração dependente. Dentre eles, TR foi o derivado mais citotóxico nos modelos de leucemias estudadas, sendo então selecionado para os estudos subsequentes. Em células K562 (LMC), TR induziu o aumento do fluxo autofágico, determinado pelo aumento de LC3-II e SQSTM1 (p62). Além disso, a inibição da autofagia por bafilomicina A1 diminuiu a citotoxicidade de TR ao mesmo tempo que o indutor de autofagia rapamicina potencializou seu efeito citotóxico. Assim, diferentemente do que foi observado em modelo de LLA, TR induz autofagia associada à morte celular em modelo de LMC, ressaltando o duplo papel da autofagia já descrito, ora pró-morte, ora pró-sobrevivência, dependendo do estímulo e das características especificas de cada tumor, as leucemias neste estudo, embora seja necessário ampliar esse estudo para os outros modelos de leucemia. A investigação dos mecanismos moleculares revelou que a ação já bem documentada de TR como antagonista em receptores dopaminérgicos (RD), um tipo de receptor acoplado à proteína (GPCR), está relacionada à indução da autofagia pró-morte em LMC. Foi observado que o aumento LC3-II e a citotoxicidade de TR foram potencializados pelo antagonista de RD haloperidol e diminuídos pelo agonista de RD dopamina. Esses resultados mostram que o potencial terapêutico da TR está associado à indução da autofagia associada à apoptose em modelo de LMC e sua ação farmacológica sobre RD participa deste mecanismo de morte celular.

MEMBROS DA BANCA:
Presidente - Interno ao Programa - 1948411 - LUIZ ROBERTO NUNES
Membro Titular - Examinador(a) Interno ao Programa - 2605490 - SERGIO DAISHI SASAKI
Membro Titular - Examinador(a) Interno ao Programa - 1653932 - MARCELO AUGUSTO CHRISTOFFOLETE
Membro Suplente - Examinador(a) Externo à Instituição - DENISE COSTA ARRUDA - UMC