Banca de DEFESA: LETÍCIA SILVA FERRAZ

Uma banca de DEFESA de DOUTORADO foi cadastrada pelo programa.
DISCENTE : LETÍCIA SILVA FERRAZ
DATA : 15/12/2020
HORA: 14:00
LOCAL: Santo André
TÍTULO:

MODULAÇÃO DA VIA MAPK/ERK POR VEMURAFENIBE E SEUS IMPACTOS SOBRE A DINÂMICA MITOCONDRIAL NO MELANOMA

PÁGINAS: 123
RESUMO:

O melanoma é uma doença proliferativa maligna originada em melanócitos, caracterizada por alta atividade metastática e mortalidade e pela presença de oncogenes, como BRAF (40-50 % e NRAS (15-20 %). O vemurafenibe é um inibidor da via MAPK/ERK que prolonga a sobrevivência de pacientes com melanoma metastático não operável ou mutação B-RAF^V600E. Estudos recentes sugerem a mitocôndria como alvo de ação do vemurafenibe, no entanto, os mecanismos subjacentes não são totalmente claros. Mitocôndrias são organelas altamente dinâmicas que constantemente se fundem ou dividem, contribuindo para que a rede mitocondrial se adapte às alterações das necessidades metabólicas das células e tecidos. GTPases relacionadas à dinamina, MFN1, MFN2 e OPA1, são necessárias para fusão mitocondrial, enquanto que DRP1 é requerida para fissão. O objetivo deste estudo foi caracterizar as alterações na dinâmica mitocondrial causadas pelo vemurafenibe em linhagens celulares de melanoma B-RAF e N-RAS mutadas. É mostrado que a inibição da MAPK pelo vemurafenibe na linhagem SK-MEL-19 (B-RAF^V600E) culminou na inibição da fosforilação de DRP1, associada a uma grande remodelação da rede mitocondrial ao fenótipo hiperfundido e ao aumento da capacidade de fosforilação oxidativa. Tais alterações podem estar associadas à resistência do melanoma ao vemurafenibe, uma vez que o comprometimento da fosforilação oxidativa aumentou a citotoxicidade do vemurafenibe. Em contraponto, na linhagem SK-MEL-147 (N-RAS^Q61R), na qual o vemurafenibe causa paradoxal ativação da via MAPK/ERK, observamos alterações em parâmetros funcionais das mitocôndrias sem a indução de morte celular, o que foi alterado com a adição de inibidores da cadeia respiratória ou inibidor de DRP1, sensibilizando-as para a morte celular induzida pelo vemurafenibe. Esses resultados apontam para o potencial da dinâmica mitocondrial como um possível alvo terapêutico no melanoma.

MEMBROS DA BANCA:
Presidente - Interno ao Programa - 1674592 - TIAGO RODRIGUES
Membro Titular - Examinador(a) Interno ao Programa - 2605490 - SERGIO DAISHI SASAKI
Membro Titular - Examinador(a) Externo à Instituição - SERGIO AKIRA UYEMURA
Membro Titular - Examinador(a) Externo à Instituição - MIRIAM GALVONAS JASIULIONIS - UNIFESP
Membro Titular - Examinador(a) Externo à Instituição - ROGER FRIGERIO CASTILHO - UNICAMP
Membro Suplente - Examinador(a) Interno ao Programa - 1653932 - MARCELO AUGUSTO CHRISTOFFOLETE
Membro Suplente - Examinador(a) Interno ao Programa - 2353139 - ELOAH RABELLO SUAREZ
Membro Suplente - Examinador(a) Externo à Instituição - GILBERTO EIJI SHIGUEMOTO - UFSCAR
Membro Suplente - Examinador(a) Externo à Instituição - DENISE COSTA ARRUDA - UMC