Banca de DEFESA: ARTHUR SANT'ANNA FELTRIN

Uma banca de DEFESA de DOUTORADO foi cadastrada pelo programa.
DISCENTE : ARTHUR SANT'ANNA FELTRIN
DATA : 16/12/2020
HORA: 14:00
LOCAL: por participação remota em https://conferenciaweb.rnp.br/webconf/david-41
TÍTULO:

Análise consensual de redes complexas integradas de transcriptoma e metiloma para o estudo do dimorfismo sexual no Transtorno do Espectro da Esquizofrenia

PÁGINAS: 205
RESUMO:

O Transtorno do Espectro da Esquizofrenia é caracterizado por ser um transtorno complexo e multifatorial, afetando aproximadamente 20 milhões de pessoas em todo o mundo. Variantes genéticas raras - ou seja, aquelas com uma frequência do menor alelo (MAF) < 1% na população - contribuem para a SCZ. No entanto, a susceptibilidade para a SCZ parece estar mais associada a ação aditiva de múltiplas variantes comuns de pequeno efeito do que a ação de variantes raras. Por outro lado, a herdabilidade da SCZ varia de 50-80%, indicando que fatores epigenéticos exercem um papel fundamental. Entretanto, a SCZ apresenta um claro dimorfismo sexual: ela costuma ser diagnosticada em homens durante a adolescência - e em mulheres de forma tardia, a partir dos 25 anos. Adicionalmente, homens tendem a apresentar uma forma muito mais severa deste transtorno. Desta forma, a integração de dados que abordam tanto contribuições genéticas (expressão gênica) e/ou ambientais (metilação de DNA), podem refletir de uma forma mais abrangente as alterações das vias biológicas importantes no contexto da doença. Até o momento, os algoritmos que propõem a integração desses tipos de dados utiliza, em sua maioria, genes diferencialmente expressos (DEG) e genes diferencialmente metilados (DMG). Entretanto, essas propostas atuais resultam em um pequeno conjunto de genes, que pode não refletir de forma abrangente os genes e vias biológicas alterados na doença. O NERI (2015) é um algoritmo capaz de integrar dados de PPI, genes sementes e expressão gênica. Originalmente, ele utiliza a análise de caminhos mínimos entre todos os pares de semente da rede, selecionando os melhores caminhos através da concordância dos valores de co-expressão e comparando esses valores entre dois grupos (sub-redes) diferentes. A proposta deste estudo é adaptar o algoritmo NERI para utilizar além da expressão gênica, a metilação de DNA (provenientes do córtex pré-frontal dorsolateral de homens e mulheres), por meio de uma nova abordagem integrativa de análise de redes de co-metilação e co-expressão, não dependentes da utilização de genes diferencialmente expressos ou regiões diferencialmente metiladas. Para isso, utilizamos 3 conjuntos de genes sementes que apresentam risco para SCZ (provenientes de um estudo de associação de genoma inteiro), expressos no cérebro fetal em 3 períodos da gestação distintos. A partir da análise de caminhos mínimos do NERI, selecionamos os genes que apresentavam a maior concordância entre as sub-redes de co-expressão e co-metilação para assim, explorar as semelhanças e diferenças da SCZ entre homens e mulheres. Demonstramos que os genes com maior concordância: I) apresentam concordância somente quando analisados no contexto de redes de co-expressão e co-metilação - existe baixa correlação entre os sinais de expressão gênica e metilação de DNA, quando analisados de forma individual; II) homens e mulheres com SCZ apresentam genes concordantes únicos - porém, seu enriquecimento aponta para vias metabólicas semelhantes relacionadas ao transporte de moléculas intracelulares e organização de organelas, sugerindo que estes genes fazem parte do mesmo módulo na rede do interatoma humano; III) estes genes apresentam altíssima importância topológica dentro da rede do interatoma humano, sendo em sua maioria, hubs centrais, responsáveis por conectar diferentes pontos da rede; IV) genes DEG e DMG na SCZ estariam localizados na periferia da rede do interatoma, além de apresentarem pouco enriquecimento para vias biológicas; V) a interseção entre os genes mais concordantes do NERI entre homens e mulheres e os genes DEG e DMG na SCZ foi mínima. Assim, demonstramos que além de ser possível integrar dados biológicos de diferentes tipos, essa nova abordagem é capaz de encontrar padrões únicos de co-expressão e co-metilação, apontando para genes centrais de elevada importância no interatoma humano - que previamente não foram associados a SCZ.

MEMBROS DA BANCA:
Presidente - Interno ao Programa - 1722875 - DAVID CORREA MARTINS JUNIOR
Membro Titular - Examinador(a) Interno ao Programa - 1676367 - ALEXANDRE HIROAKI KIHARA
Membro Titular - Examinador(a) Externo ao Programa - 1732829 - ANA CAROLINA QUIRINO SIMOES
Membro Titular - Examinador(a) Externo à Instituição - ANDRÉ FUJITA - USP
Membro Titular - Examinador(a) Externo à Instituição - APUÃ CÉSAR DE MIRANDA PAQUOLA
Membro Suplente - Examinador(a) Externo à Instituição - MAURO ANTÔNIO ALVES CASTRO - UFPR
Membro Suplente - Examinador(a) Externo à Instituição - ISRAEL TOJAL DA SILVA - ACCAMARGO