Banca de QUALIFICAÇÃO: LAURA FRANCISCA LEITE DO PRADO DE SOUZA

Uma banca de QUALIFICAÇÃO de DOUTORADO foi cadastrada pelo programa.
DISCENTE : LAURA FRANCISCA LEITE DO PRADO DE SOUZA
Data: 05/02/2026
HORA: 09:00
LOCAL: Sala 302A do Bloco B do Campus de Santo André da Universidade Federal do ABC
TÍTULO:

Mitocôndrias como alvo terapêutico para superar a resistência ao vemurafenbe em melanoma

PÁGINAS: 97
RESUMO:

O melanoma é uma neoplasia agressiva, cuja progressão e resposta terapêutica são influenciadas por alterações moleculares em vias de sinalização oncogênicas e pelo metabolismo celular. A ativação constitutiva da via MAPK/ERK, frequentemente decorrente de mutações em BRAF ou NRAS, sustenta a proliferação tumoral e fundamenta o uso de terapias-alvo, como o inibidor seletivo de BRAF vemurafenibe. Apesar da eficácia inicial em melanomas BRAFV600E, a maioria dos pacientes desenvolve resistência intrínseca ou adquirida, fenômeno associado à reativação da sinalização MAPK e à reprogramação metabólica. Evidências recentes apontam para as mitocôndrias como elementos centrais dessa adaptação, atuando não apenas como fontes de energia, mas como reguladoras da homeostase redox, da sinalização celular e da sobrevivência tumoral sob pressão farmacológica. Nesse contexto, o presente trabalho teve como objetivo investigar, em nível molecular, o papel das mitocôndrias como alvo terapêutico na resistência ao vemurafenibe em melanoma. Buscou-se elucidar como a dinâmica mitocondrial, a bioenergética celular e a integração entre metabolismo e sinalização MAPK contribuem para fenótipos resistentes, em modelos de resistência intrínseca e adquirida. Os estudos foram organizados em dois capítulos experimentais. No Capítulo 1, modelos de melanoma NRASQ61R (SK-MEL-147) foram utilizados para investigar a resistência intrínseca ao vemurafenibe, com ênfase na ativação paradoxal da via MAPK/ERK. Foram realizados ensaios de viabilidade, proliferação e morte celular, análises de sinalização por Western blotting, avaliação funcional da bioenergética mitocondrial por respirometria de alta resolução e experimentos em modelos tridimensionais de esferoides. Adicionalmente, análises transcriptômicas in silico foram conduzidas para caracterizar o perfil de expressão de genes associados à fissão e fusão mitocondrial em amostras clínicas de melanomas NRAS mutado. No Capítulo 2, a resistência adquirida foi estudada em células de melanoma BRAFV600E (A375), comparando linhagens sensível e resistente ao vemurafenibe, por meio de análise do metabolismo mitocondrial, da expressão do coativador transcricional PGC1α e da resposta a moduladores da cadeia transportadora de elétrons e estratégias farmacológicas combinadas. Os resultados mostraram que células resistentes ao vemurafenibe exibem um perfil metabólico caracterizado por maio atividade mitocondrial e aumento da fosforilação oxidativa, associado à maior capacidade bioenergética e à ativação de programas transcricionais mediados por PGC1α. A inibição da fissão mitocondrial e o uso de moduladores mitocondriais potencializou a citotoxicidade do vemurafenibe, reduziu a viabilidade celular e modulou a sinalização MAPK/ERK, tanto em modelos de resistência intrínseca quanto adquirida. Em conjunto, os achados indicam que a adaptação mitocondrial representa um mecanismo molecular central de resistência ao vemurafenibe no melanoma. Assim, a interferência na dinâmica e na função mitocondrial emerge como uma vulnerabilidade metabólica explorável, com potencial para integrar estratégias terapêuticas combinatórias mais eficazes e duradouras.

MEMBROS DA BANCA:
Presidente - Interno ao Programa - 1674592 - TIAGO RODRIGUES
Membro Titular - Examinador(a) Interno ao Programa - 1623562 - RODRIGO LUIZ OLIVEIRA RODRIGUES CUNHA
Membro Titular - Examinador(a) Externo ao Programa - 1838194 - RENATA SIMOES
Membro Suplente - Examinador(a) Interno ao Programa - 1640114 - MARCELA SORELLI CARNEIRO RAMOS